作为国内基因疗法开发进展十分迅速的领军者，邦耀生物的5大技术平台目前均有多个项目正在进行IND申报，未来每年可持续推进3-5个项目进入IND阶段。面对行业政策及各类指导原则的待完善，他们是如何应对未知的监管评估与申报挑战的呢？他们在该领域的成功“探路”将为国内基因治疗的行业发展带来哪些积极铺垫与启示？

基于此，IGC组委有幸于第五届中国国际免疫&基因治疗论坛（10月11-12日，北京）会前邀请到：邦耀生物高级副总裁&首席战略官高杨博士进行深度专访。请他基于多年的监管与技术审评专业背景，对国内及全球多国监管异同点做特别解读，并深度剖析细胞及基因领域在CMC法规层面所面对的挑战。

中国药科大学药剂学硕士、药代动力学博士，在药物开发及商业化、监管战略和质量体系方面有着丰富、全面的经验。曾在中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）负责8年的技术审评工作，之后4年担任礼来公司的法规CMC和医疗器械负责人，同期兼职RDPAC的CMC委员会轮值主席，曾担任苏州亚盛制药的法规事务总监和国际CRO公司Parexel的首席研发和法规顾问多年，制定并执行中美研发和注册策略。于2021年4月加入上海邦耀生物科技有限公司。

IGC组委：

您在药物开发策略、监管策略、质量体系建设和商业化战略方面有着全面、丰富的经验，在细胞及基因治疗等先进治疗产品领域，您如何看待中国与国际监管的异同点？

高博士：

目前，基因和细胞治疗产品没有一个全球统一的监管标准。作为国际监管最重要的协调组织 - 国际人用药品注册技术协调会，在其起草并发布150个行业技术指南时，基因和细胞治疗产品尚未问世，尽管有一些指南的基本原则同样适用基因和细胞治疗产品，例如ICHE6 （GCP），但起草时并未考虑到这类产品的特殊性。因此，与其说是中国与国际监管的异同点，不如说美国、欧洲、日本和中国这几个全球最大医药市场的监管各具特点，并且随技术和行业的发展，监管不断发生着调整和变化。

就监管路径而言，相同的是美、欧、日、中从患者利益出发，几乎都设置了双轨制。一方面，当没有产品上市前，患者有机会接受急需的基因和细胞治疗，但一般限于在特定医疗机构开展；另一方面，如果需要全面上市应用，则需通过严格的安全性、有效性和质量可控性的审批环节。不同的是，几个国家的双规制实际内涵并不完全相同。美国根据FD&C和PHSAct发布了21CFR1271，将产品按风险划分为2类，高风险产品为PHS351，其临床研究和上市均需通过FDA审批；低风险产品为PHS361，可以在医院直接进行临床应用。欧盟依据2001/83/EC，按产品是否在成员国和欧盟全范围应用进行划分，在单个成员国临床应用时无需在EMA提出上市申请，由成员国监管机构自行制订临床应用规则；在欧盟范围上应用时，应按照药品上市审批流程提交EMA审批。日本没有像美国那样按产品风险划分监管路径，而是按是否商业化上市来划分，仅在认证的医疗机构内实施的医疗服务或临床研究根据《再生医学安全法》，由MHLW审批；需要商业化上市的根据《药品和医疗器械法》由PMDA和MHLW审批。中国的情况与日本较为相似，按是否商业化上市来划分，但不如日本管理严格，在特定医疗机构开展的医学服务或临床研究由地方卫健委来管理，不像日本需要经过中央卫生机构审批；按商业化上市路径产品的临床研究和上市申请需经过CDE、NMPA的审批。

就产品监管分类而言，美国、欧洲和日本都为基因和细胞治疗产品设定了专门类别，中国还没有设定特殊分类。美国将此类产品归类为细胞、组织或基于细胞、组织的产品（Humancells, tissues, or cellular or tissue-based products, HCT/Ps），欧盟将其归类为先进治疗医学产品（Advanced Therapy Medicinal Product, ATMP），日本将其归类为再生医学产品，独立于药品和医疗器械，中国未作特殊规定，仅将其归类为生物制品。

就监管专业性而言，美国、欧洲和日本在原监管组织架构下，为基因和细胞治疗产品额外设立了技术和监管架构，中国尚未作额外设定。美国FDA在CBER下成立了组织与先进疗法办公室（Office of Tissue & Advanced Therapies, OTAT），在该办公室下又特别设有细胞和基因治疗室（Division of Cell & Gene Therapy）。欧盟在传统的人用药品委员会（The Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP）基础上成立了先进疗法委员会（The Committee for Advanced Therapies, CAT）。日本则成立了再生医学产品和生物技术委员会。

就指导监管机构和行业的指导原则而言，美、欧、日、中的监管机构都在积极地制订和发布各类技术指南，包括非临床研究、CMC研究、临床研究、特例指南等。美、欧、日的起步比中国早，整体框架略有优势，但在指南的细化程度上，各国之间并不统一。中国从2018年开始逐渐发力，陆续制订和发布了多个相关技术指南，在细节丰富度上开始逐渐赶超，与别国相比，最大挑战在于未区分临床申报和上市申报的要求。

就监管加速（重视）政策而言，相比于日本和中国，美国和欧洲更加积极。美国FDA为了推动新生物技术的研究，开辟了INTERACT会议（Initial Targeted Engagement for Regulatory Adviceon CBER products）和再生医学先进疗法资格认定（Regenerative Medicine Advanced Therapies, RMAT）。欧盟在PRIME（Priority Medicines Scheme）和CMA（Conditional marketing authorization）资格认定基础上，推出了特殊情况下的上市许可（Exceptional Circumstance，EC）路径。

以上概括了基因和细胞治疗产品在美、欧、日、中监管层面的一些异同点，更详细的研究可以参考亦弘商学院发布的《基因和细胞治疗产品监管科学研究报告》。需要注意的是，此类产品的技术迭代快，作用原理复杂，行业发展迅速，因此各国监管体系也在不断调整和变革，作为申请人，需要持续关注监管动态，更新法规和技术指南知识，及时与监管机构开展沟通，以保证基因和细胞治疗产品在法规框架下的成功研发，早日造福于患者。

IGC组委：

您也是CMC领域法规事务专家，细胞与基因治疗是生物制药市场中增长最快的细分领域之一，您认为该领域药物在CMC研发与申报中存在最大的挑战有哪些？

高博士：

从研发角度，基因和细胞治疗产品的CMC最大挑战是如何达成CMC的核心目标，需要从治疗特点、适应症领域、产品质量表征、生产工艺等维度交叉讨论。CMC的核心目标是做到质量可控，并且可测的质量属性与临床疗效（有效性、安全性）能直接相关，受限于此类产品多数为个性化治疗导致供者材料较难标准化，为了适应多变的供者材料，常常需要在生产工艺上进行适当调整，从而给商业化生产和工艺验证带来挑战；另外，目前多数适应症为罕见病或者肿瘤末线患者导致临床患者样本量紧张、体外质量表征手段有限导致有临床意义的体外检测方法较难建立，因此较难将产品的质量属性与临床疗效进行直接关联，通过放行检测并不能充分保障产品疗效的确定性。

除了上述最大挑战之外，由于此类产品采用的技术较为科学前沿且迭代较快，还存在如下挑战：

1. 生物活性方法的开发；
2. 参比品的制备；
3. 供体材料的获得（例如UCART的PBMC）；
4. 核心基因编辑物料的质量和价格；
5. 快速放行检测方法；
6. 生产工艺变更所需的可比性研究；
7. 工艺验证；
8. 外包服务资源；
9. 有经验的产业端人才；
10. 血样、基因和细胞产品的进出口等。

从申报角度，目前最大挑战在于临床申请（IND）、关键临床批和上市申请（BLA）的CMC要求尚不明确和细化。与欧美相比，中国监管机构尚未针对基因和细胞治疗产品开辟单独的快速沟通路径，IND审批流程受限于CDE人力资源通常需要７个月（Pre-IND 4个月 + IND 3个月）也落后于美国FDA。全球范围内，针对基因和细胞治疗产品的GMP/cGMP规范尚未制订或完善。

IGC组委：

近日，邦耀生物公布基因治疗地中海贫血的多中心临床研究初步数据，可喜可贺！目前该疗法的临床进展如何？将进一步展开哪些研发与申报工作？

高博士：

地中海贫血（简称“地贫”）是全球分布最广、累及人群最多的一种单基因遗传病，以β和α地贫较为常见，危害严重。异基因造血干细胞移植（HSC）是目前唯一可以根治β地贫的方法，但费用昂贵，且配型极其困难。基因疗法以“一次治疗终身治愈”的疗效潜力，为这些患者带了新的曙光。

2020年7月22日，邦耀生物与中南大学湘雅医院合作开展的地贫项目已取得了初步成效，治疗的两名患者经治疗后已经摆脱输血，总血红蛋白仍然维持在正常范围内。这是亚洲首次通过基因编辑技术治疗地贫，也是全世界首次通过CRISPR基因编辑技术治疗β0/β0型重度地贫的成功案例。这一事件也代表了国内基因编辑治疗在临床研究方面的突破性成果。

最近，由邦耀生物和解放军联勤保障部队第923医院合作开展的“经γ珠蛋白重激活的自体造血干细胞移植治疗重型β-地中海贫血（地贫）安全性及有效性”临床研究又传来好消息，至今已有三名患儿在基因编辑技术的帮助下摆脱输血，全国累计已有5名患儿通过基因编辑的方式告别地贫。接下来，这一研究项目的对象年龄将进一步扩大到35岁，有望让地贫移植领域的“老大难群体”——大龄及配型无望的患者受益。值得一提的是，邦耀生物在地贫领域的突出性成果已选入到第二版《中国地贫防治蓝皮书》(2020)的治疗方法部分。

针对核心管线产品--基因治疗β地贫，邦耀生物克服行业壁垒，进行了多靶点的战略布局，既全面掌握基因编辑技术，又深入理解造血干细胞编辑策略，进而不断优化工艺，使基因编辑造血干细胞在治疗过程中的关键问题迎刃而解。目前正在和2所知名医院开展IIT试验项目，并且已进入IND申报阶段。

IGC组委：

最后，您作为邦耀生物高级副总裁及首席战略官，想请您分享下，未来邦耀生物将展开哪些战略布局？除了基因编辑自体造血干细胞疗法，其他管线进展如何？将会有哪些规划？

高博士：

邦耀在产品线选择、技术平台等方面均具有差异化竞争优势，邦耀生物已搭建基因编辑工具开发、造血干细胞基因编辑、非病毒定点整合CART平台、通用型细胞治疗平台、增强型T细胞平台等五大具有自主知识产权的技术平台，同时拥有6000平米GMP中试基地和近200人团队，有力保障创新的研究成果能够快速转化与应用。

其中基因编辑治疗β-地中海贫血症、PD1定点整合的非病毒CAR-T、以及UCART等项目已经取得优异临床效果，目前5大技术平台均有多个项目正在进行IND申报，未来每年可持续推进3-5个项目进入IND阶段。

邦耀成立到现在，已完成了多次华丽的蜕变。从与华师大产学研合作、共享实验室基地，到独立研发、生产，完成了从小试到中试的转变，建立了一套严格且完善的质控体系，同时配备了近100人的CMC和质控团队，高效顺利地实现成果转化。在科学家团队方面，依托自主研发中心及与高校共建的“上海基因编辑与细胞治疗研究中心”，过去5年已产生多项专利成果，并在Nature Medicine、Nature Biotechnology 等国际顶级学术期刊上发表12篇论文。

在细胞治疗和基因治疗方面，无论是基础研究还是临床转化上，邦耀目前都在进行着很多国际领先的工作，不断通过患者需求和临床反馈不断推动研发产品快速更新迭代。未来邦耀会持续秉持开放、共享、共赢的态度，与全球创新生物医药生态链企业一起，加快推进创新药物的转化与落地，以基因编辑引领创新，开发突破性疗法，造福全人类。

IGC组委：非常感谢高杨博士的精彩分享！敬请期待高杨博士在IGC会议现场探讨更多基因治疗在CMC法规方面的难点与解决方案！

文章转载自 商图药讯，原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/bdbeSzKZLcDlIQMrdhFFOw