邦耀生物利用具有自主知识产权的Quikin CART^®平台开发了全球首个靶向CD19的非病毒PD1定点整合CART细胞疗法，并开展了全球首例非病毒定点整合CART细胞治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤的临床试验，并获得了出色的安全性和有效性数据。该产品的制备过程不需要使用病毒载体，具有工艺简单、生产环节少、制备时间短、产品均一性高等优点，可以同时实现CAR的均一稳定性表达和免疫检查点PD1的基因敲除。”

与传统小分子和大分子不同，细胞治疗作为一种活的药物是一种革命性的药物形式。

上个月，百时美施贵宝（BMS）/蓝鸟的CAR-T细胞产品Abecma获FDA批准上市，这也是全球第5款获得FDA批准上市的CAR-T细胞治疗产品。在国内，复星凯特、药明巨诺的CAR-T产品已进入NDA阶段，2021年或许能够成为细胞与基因治疗取得重大突破的一年。

张楫钦

邦耀生物研发副总裁

在国内迈向CAR-T治疗商业化的关键时期，或许需要冷静分析当下细胞与基因治疗在安全性、有效性以及药物的可及性上的发展现状以及未来趋势。近日，在由医麦客举办的BPIT 2021生物药创新技术大会上，邦耀生物研发副总裁张楫钦做客医麦客《峰客访谈》，就这些话题，我们和他进行了对话，以下是访谈内容的整理。

CAR-T细胞治疗的五大困境

科学技术的发展、未被满足的治疗需求增加、优秀科学家和企业家的投身、政府部门的支持，推动基因与细胞治疗行业进入一个快节奏发展阶段。

CAR-T作为其中一颗非常璀璨的明星，目前已有5款CAR-T产品上市，标志着该技术的成功和被认可。

在看到未来发展前景的同时，张楫钦认识到当前CAR-T细胞治疗的困境。

第一，传统CAR-T细胞的制备需要使用病毒系统，这会带来非常高的生产成本，主要原因是制备流程较为复杂，它需要经过细胞培养转染、病毒纯化等一系列的过程，这些过程又需要受到非常严格的监管，所以会导致它的生产成本比较高，工艺比较复杂。比如目前上市的CAR-T产品，诺华的Kymriah定价为47.5万美元，Kite的Yescarta定价为37.3万美元。

第二，因为病毒本身的生物学特性，导致整个细胞产品的制备时间比较长，目前使用病毒系统的CAR-T细胞制备平均时间大概要2~3个星期。

第三，现在CAR元件主要是通过随机整合的方式整合到细胞的基因组中，这样会带来致瘤的潜在安全隐患。另外，因为每个细胞的拷贝数和插入位置都不太一样，所以会使得CAR-T产品的均一性相对比较差，可能会导致它疗效的不稳定。

第四，现在CAR-T细胞治疗还是存在着一些严重的副作用，比如细胞因子风暴和神经毒性，虽然随着临床试验的增多，这方面的临床诊治得到了不断提高，但是安全性问题也一直是值得我们关注和重视的。

第五，现在CAR-T细胞治疗在实体瘤中的有效性还是比较低的，并没有像血液肿瘤治疗一样取得很好的疗效，这也是CAR-T细胞治疗以后需要突破的一个方向。

非病毒PD1定点整合CD19-CART

细胞降低成本、提高安全性

针对病毒系统制备流程复杂、成本高等瓶颈，邦耀生物利用Quikin CART^®平台开发了非病毒PD1定点整合CD19-CART细胞，开展了复发难治性非霍奇金淋巴瘤的临床治疗。

该产品具有CAR均一性稳定表达、PD1基因敲除的两大特点，可以理解为PD1抑制剂和CART细胞的强强联手。在目前已经开展的临床试验中，多例患者在接受邦耀生物的非病毒PD1定点整合CD19-CART细胞治疗后迅速获得完全缓解并持续响应，在临床治疗上该CART产品体现了出色的安全性和有效性。

Quikin CART^®技术具有一些传统CAR-T技术不可比拟的优点。

首先，它无需采用病毒载体进行细胞制备，极大减少了CAR-T产品的生产成本，同时避免了随机插入的癌变风险。

此外，Quikin CART^®技术只需一步即可同时实现T细胞内源基因的调控和CAR的持续性表达。相比于其他CAR-T技术，具有工艺简单、生产环节少、制备时间短、产品均一性高等优点。

Quikin CART^®技术平台可以用于多个免疫检查点敲除增强型CAR-T细胞的制备，可以快速生产通用型CAR-T细胞，可以开发动态调控的安全型CAR-T产品等，为今后CAR-T细胞的多样化改造提供了强有力的技术支持。

通用型、创新型CAR-T会是未来的发展方向吗？

“通用化、即用型，一定是CAR-T细胞甚至整个细胞制药领域一个非常重要的发展方向。”

张楫钦说，与普通的小分子和大分子药物不同，细胞治疗产品拥有非常个性化的制备过程。它需要将患者的T细胞分离出来进行制备，整个过程都要进行单独操作，而且制备时间也比较长。

那么，这样一个生产流程和方式就会带来非常高的生产成本，而且产能也相对比较低，没有办法做到即用型，同时每个患者的细胞制备都需要进行单独的质控，会带来各方面的问题和挑战。

通用型CAR-T细胞能够从健康供者体内获取T细胞来进行CAR-T产品的制备，这些细胞都可以提前制备好，有充分的时间比较好地进行质控，并且可以做到即用型。一份细胞可以供100人以上的患者使用，这样也将极大地降低CAR-T细胞治疗的成本。

另一方面，创新型CAR-T技术一定也是这个领域发展的方向，因为我们知道包括我前面提到目前CAR-T治疗还存在着一些痛点和问题，那么一些创新性的CAR-T技术都将有助于解决这样一些问题，比如说降低生产成本、开发非病毒的制备方法，提高安全性以及攻克实体瘤等。

基因编辑技术的发展现状及未来趋势

不仅仅针对肿瘤治疗开发出非病毒PD1定点整合CD19-CART细胞产品，在遗传性疾病治疗上，邦耀生物也取得了突破性的成果。

地中海贫血（简称“地贫”）是全球分布最广、累及人群最多的一种单基因遗传病，以β和α地贫较为常见。异基因造血干细胞移植（HSC）是目前唯一可以根治β地贫的方法，但费用昂贵，且配型极其困难。

基因疗法以“一次治疗终身治愈”的疗效潜力，为这些患者带了新的曙光。

目前邦耀生物和中南大学湘雅医院合作的基因治疗的2例重度β地贫患者均已治愈出院，且已摆脱输血依赖时间已超过10个月，患者总血红蛋白均已达到正常范围，正处于跟踪随访阶段。

值得一提的是，这是亚洲首次通过基因编辑技术治疗地贫，也是全世界首次通过CRISPR基因编辑技术治疗β0/β0型重度地贫的成功案例。

这一成果也代表了国内基因编辑治疗在临床研究方面取得了实质性的突破。

对于基因编辑技术的发展现状及未来趋势，张楫钦做了一个简单的介绍：

从全球来看，基因编辑技术现在以非常迅猛的速度在发展。2020年诺贝尔化学奖授予了Emmanuelle Charpentier、Jennifer Doudna两位女科学家，表彰她们在新一代基因编辑技术CRISPR上的贡献，就可以看到大家对这个领域的认可和关注。

CRISPR-Cas作为第三代基因编辑工具有很多优点，它非常简便、高效而且实用。科学家们对基因编辑工具的开发和改造一直在不断迭代更新，来尽可能地降低脱靶的安全隐患、提高效率，增加可及性和应用范围等等。

另一方面，在基因编辑技术的应用上，在国际和国内都已经取得了重大的突破，包括CRISPR therapeutics，邦耀生物和博雅辑因都通过基因编辑的方式来进行β地贫的治疗，并且取得了非常出色的临床前和临床数据，将理论上的基因编辑工具真正应用到了实际的疾病治疗中。

基因编辑技术在新药研发上的应用

除了治疗遗传性疾病之外，基因编辑技术在新药研发上还有哪些应用？

对基因编辑技术大家比较容易想到的是遗传性疾病的治疗，因为一些遗传性疾病的病因比较明确：是某些基因的突变直接导致了疾病，所以将这些突变修复过来，将缺陷的基因修复好，那么疾病就能得到根本的治愈。

但实际上基因编辑技术应用的范围是非常广泛的。以细胞治疗来讲，比如CAR-T细胞治疗，我们可以通过敲除TRAC等分子，避免GVHD和免疫排斥使它变成通用型；还可以敲除一些免疫检查点或抑制性分子来提高T细胞或者一些免疫细胞的功能。

另一方面，还可以用基因编辑方法进行比如新冠病毒等病毒、病原体的快速检测。它还可用来进行抗病毒的治疗，比如可以使用基因编辑技术对艾滋病人体内的潜伏病毒库进行有效清除，它可能比现在的鸡尾酒疗法更有效，这些都是基因编辑技术未来更加广阔的应用方向。

新一代的基因编辑技术需要突破哪些瓶颈？

基因编辑工具在不断迭代更新，从最早切割DNA的Cas9到后来David Liu发明的单碱基编辑工具，它可以在不切割DNA双链的情况下对基因序列进行改造。但是，现在的基因编辑工具还是存在一定的局限性，或者说它的发展方向主要有这几个：

首先，它需要更加安全，要降低脱靶风险，这是一个非常重要的方向。

第二，编辑的精确性和可及性，能不能在任意一个你想要的位置进行精确或需要的编辑，而不是在一个相对比较宽的范围里进行随机的编辑。

第三，编辑的效率和结果的有效性高低会直接影响基因治疗的效果。

第四，包括CAR-T技术等需要导入外源长片段的应用上，除了单碱基或者几个碱基的替换外，在这种大片段的精确整合上，基因编辑技术也有待进一步提高，包括一些新工具的开发或者一些新手段，从而来最终实现基因编辑工具的完整性和丰富度，能够真正地达到任意操控DNA治疗各种疾病的目标。

创新对于企业而言是一条生命线

作为一名中国创新药制药人，张楫钦对创新有着自己的观点。

我的理解是创新对于每个企业来讲都是非常重要的，是生命线。因为在这样一个竞争非常激烈的时代，没有创新你就很容易被淘汰掉，或很容易失去自己的竞争优势。

要做到创新，我认为主要有两点。首先，在思想上要敢于想、敢为人先，去解决世界性的难题，把目标设定的更高一点，只有想到才能做到，所以想是第一步。其次，需要有高效的执行力，想办法以最快的速度去做。因为别人抢先一步做出来了，这个创新就失去意义了，所以要真正、快速地实现它，而这也是最难的。当然，创新面临着很大的风险，但也正是因为不容易实现，所以它会带来巨大的机会和回报。

我们国内现在有些公司在创新上其实也做得非常出色，他们有一些原创的技术，对自己的产品不断地进行迭代更新，包括从实验室到临床，再从临床回到实验室做了很多创新性的工作。这是一个很好的现象和契机。

但我认为我们国内最核心或者最具原始的创新力还是有待提高。比如说像CRISPR/Cas、CAR-T这些最具影响力的核心创新技术都是来自国外。

国内科学家、企业家在原始创新意识上的提高，才能让我们做出真正的、原创的、能够走向世界的创新性工作和发现。

文章转载自 医麦客，原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/u_VC9GL6AP5BYJ0GJkeSfg