2018-04-08
时光荏苒如白驹过隙，2017年已过去，这一年我们见证了太多科学发现，一次又一次地激荡了我们的内心。在生物领域，这一年无疑成为了CAR-T细胞治疗史上最值得纪念的一年。
首先我们就一起看看，2017年CAR-T身上究竟发生了什么？
l 这一年，全球第一位接受CD19-CAR-T细胞治疗的晚期白血病儿童Emily成功实现了5年无疾病生存，健康快乐地享受着她的第二次生命；
l 这一年，FDA相继批准Novartis和Kite的CD19-CAR-T药物（Kymriah和Yescarta）上市分别用于治疗25岁以下青年两次及以上复发或难治性急性B细胞白血病和大B细胞淋巴瘤，真正确立了活细胞可以作为与化学小分子、生物大分子并列的第三种药物形式；
l 这一年，大量鼓舞人心的CAR-T临床数据披露，激励广大科研、医务工作者前赴后继；
l 这一年，CAR-T细胞产业界波澜壮阔，克艰克难，尤为重要的是CFDA发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》（试行），指明了中国CAR-T细胞治疗的监管方向；这一年，被全球细胞治疗行业者亲切地称之为“CAR-T元年”。
近日的Emily
令人振奋人心的临床数据
CAR-T细胞作为一种创新型细胞药物，疗效应是人们始终关注的核心，也是推动CAR-T行业发展的源动力。
国外临床数据
l Novartis名为ELIANA的多中心、单臂II期临床试验显示：68名儿童急性B细胞白血病患者接受了CTL019输注，63名患者可进行疗效评估。3个月内完全缓解率（CR）为83％，6个月无复发率为75%、生存率89%，12个月内无复发率64%、生存率79%。
l Kite名为ZUMA-1的多中心临床试验显示：101多例复发难治性大B细胞淋巴瘤接受KTE-C19治疗，总体缓解率（ORR）达72%，完全缓解率（CR）达51%。正是基于以上出色的临床数据，FDA分别批准Novartis和Kite的CD19-CAR-T上市。
2017年美国血液学年会（ASH）上，Novartis公布了名为JULIET的临床试验数据：6个月内，81例接受Kymriah(即CTL019)治疗的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者达到持续缓解。ORR为53%，CR为40%，PR（部分缓解）为14%。6个月后，ORR为37％，CR率为30％。而Kite则公布了ZUMA-1临床研究的长期、随访性数据。数据显示，难治性大B细胞淋巴瘤患者在进行单次静脉滴注Yescarta （即KTE-019）1年后（中位随访时间15.4个月），42％的患者达到持续缓解，其中CR为40％。Juno公布的TRANSCEND的临床试验数据为：接受JCAR017治疗的复发难治性非霍奇金淋巴瘤患者中，三个月内ORR为74%，CR为68%，六个月内CR为50%，同时显示出比Kymriah和Yescarta更好的安全性。Bluebird and Celgene公布的CRB-401临床研究数据同样令人惊艳：18例接受高剂量（≥150*106）bb2121（anti-BCMA-CAR-T）治疗的复发难治性多发性骨髓瘤患者中，94%产生应答，89%产生较好的部分应答，56%实现完全缓解，6个月和8个月无进展生存率分别为81%和71%。
国内临床数据 值得骄傲的是国内从事CAR-T细胞治疗的研发企业展现了与国际巨头毫不逊色的临床数据。
l 南京传奇 今年的ASCO会议上，南京传奇公布了一项有35名复发性或耐药性多发性骨髓瘤患者参与的临床试验，客观缓解率达到了100%。在最早接受治疗的19名患者里，14名达到了严格的完全缓解(sCR)，剩下5名出现部分缓解，其中4名的状况非常良好。值得一提的是，该试验中5名经治超过1年的患者依旧处于sCR期。
l 科济生物 公布了全球首个针对GPC靶点的CAR-T治疗复发难治肝细胞癌的Ⅰ期临床数据：13名接受CAR-T细胞治疗的患者均耐受良好，未出现剂量限制性毒性(DLT)或3级以上不良反应。5名可进行疗效评估的患者中，1名患者出现部分缓解 (PR)，2名疾病稳定 (SD) ，2名患者疾病进展 (PD)。一名疾病进展病人在治疗后12月死亡，其他4名病人都仍然存活，生存期已分别超过14个月、20个月、14个月和10个月。
l 斯丹赛 欧洲血液和骨髓移植学会年会上，斯丹赛公布与浙一医院合作的CD19-CAR-T治疗复发难治性急性淋巴细胞白血病临床试验数据：14例患者中13位达到完全缓解及微小疾病残留阴性（MRD-），完全缓解率及MRD-率达92%。
l 雅科生物与童春荣医生团队在《leukemia》杂志发表的数据显示CD19-CAR-T治疗复发难治性B细胞急性白血病完全缓解率为90%。
l 国内其他优秀的研发企业也陆续披露其卓越的治疗数据。
如火如荼的商业化进程
由于CAR-T在血液肿瘤上全面优于传统治疗手段的颠覆性疗效，人们似乎看到了攻克癌症的希望。产业资本和传统医药公司纷纷进入细胞治疗行业，或收购或参股或独立研发或扶持科研机构，掀起了一场CAR-T治疗如火如荼的商业化浪潮。
国际上：
l 传统医药上市公司中，Novartis早在2012年就与宾夕法尼亚大学大学达成合作协议，双方共建新的研究机构，合作开发CAR-T疗法，诺华将获得这些研究成果的全球独家授权，并进行商业化；
l 今年Gilead先以119亿美元并购CAR-T三巨头质疑的Kite，后以5.76亿美元拿下专注于合成生物学在T细胞中应用的Cell Design Labs，高调进军CAR-T细胞治疗行业；
l Celgene联合Bluebird，Lily联手Juno共同开发anti-BCMA-CART对多发性骨髓瘤的治疗；Pfizer、Servier 牵手Cellectis分别获得其通用型细胞产品UCART19在美国和全球（除美国外）商业开发权利。CAR-T治疗新贵们要么登陆资本市场并表现抢眼，要么获得巨额融资，助力CAR-T产品的商业化开发。
国内：
l 复星医药与Kite、药明康德与Juno联合成立子公司，借助其强大的资本运作能力和商业化网络，致力于将国际上成熟的CAR-T产品引入中国，这无疑是一条在细胞治疗行业快速打开局面的捷径。
l 民族企业中，第一个被批准开展CAR-T新药临床试验的企业南京传奇为港股上市公司金斯瑞的全资子公司，近日又与老牌药企杨森达成3.5亿美元的全球合作协议，既有充沛的研发资金，又可借助杨森成熟的全球销售网络，风头正劲；
l 专注实体瘤CAR-T治疗的科济生物为深市创业板上市药企佐力药业的参股公司，借助仁济医院的科研力量及临床资源，被批准开展以GPC3为靶点的CAR-T细胞治疗肝细胞癌的临床试验，潜力无限；深市主板上市公司银河生物的子公司联合四川大学联合申报CAR-T临床试验获批，实力雄厚；12月15日，位于上海张江药谷的恒润达生申报的抗人CD19T细胞注射液临床试验获批，占尽地利。
这四家构成了中国CAR-T细胞新药申报的第一梯队，开启中国CAR-T细胞新药申报的小高潮。其他优秀的细胞治疗研发企业亦有产业资本或上市公司的平台支持，应在积极准备新药申报。毫无疑问，新兴细胞治疗研发企业+产业资本+老牌医药公司这样的联合体可以构建资本+产品+销售这样相对完善的商业模式。CAR-T细胞产品上市后，区域块的生产方式和不同于传统药物的储存、运输及营销方式对企业同质化管理提出了更高的要求；而临床医师治疗经验的缺乏以及不同于现有的疗效评估方式可能会在很长时间内限制CAR-T细胞产品在临床上的规模化应用。
日新月异的技术进展
细胞治疗行业作为一个疗效导向型、科技驱动型的新兴产业，技术创新推动疗效提升及成本下降应是企业研发的宗旨。
原料来源上，Cellectis 和 Fate Therapeutics通过基因编辑技术敲除异体T细胞或诱导多能干细胞编码TCRα链和HLAβ2m亚基基因构建通用型CAR-T细胞可以实现现成（off the shelf）产品开发，将会实现CAR-T细胞产品的大规模、均一性的生产，显著降低生产成本。其中Cellectis研发的通用型产品UCARTCS1、UCART38、UCART22、UCART19和UCART123已相继进入了临床前研究以及临床试验阶段。
CarlH.june和Atsushi Kumanogoh分别开发的以肿瘤细胞与正常细胞差异化的蛋白糖基化MUC1和激活性构象整合素β7为靶点的CAR-T能特异性靶向肿瘤细胞，也许能在保证疗效的基础上避免脱靶效应。
Wendel Lim将合成的Throttle开关和synNotch受体技术用于CAR-T细胞，能够定制T细胞的某些功能来对抗免疫抑制环境、降低副作用、提高疗效。
Ananda W.Goldrath 在小鼠实验中证明Runx3蛋白能对T细胞进行重编程，过表达Runx3显著增强过继性T细胞在实体瘤中的聚集、提高治疗效果,提示CAR-T细胞中过表达Runx3可能会加强CAR-T细胞在患者实体瘤中的聚集，提高疗效。随着人们对肿瘤和免疫认识的不断加深，基因编辑、合成生物学等技术的不断丰富、成熟，CAR-T细胞可能会被改造的越来越智能化，遇强（肿瘤细胞）则强，遇弱（正常组织细胞）则弱。
逐渐明朗的监管政策
CAR-T细胞治疗作为一种新兴的癌症治疗方式，不同于传统的药物形式，各国均有不同的监管方式。
l 欧盟的CAR-T监管法规：CAR-T被认为是“基因疗法”中的“先进医药产品”。据欧洲药品管理局(EMA)资料，CAR-T注册申请前需要跟高级治疗委员会(CAT)讨论，专利药品委员会(CPMP)来审查临床试验结果(4-6年)的应用。在提交的通用技术文件和授权获得高级治疗委员会(CAT)和欧盟委员会批准后，CAR-T疗法便可获得临床应用。
l 日本的CAR-T监管法规：CAR-T有可能归类为再生医疗产品 (细胞疗法1型)。药品和医疗器械的机构(PMDA)会根据提交的技术进行个案评估。一般1期2期临床通过后便会加速审批，而且可以通过少量的试验(20人)来证明安全性和效果。
l 美国的CAR-T监管法规：FDA下面的生物制品评估和研究中心（CBER）负责CAR-T的注册。CAR-T被放在与生物制剂、细胞和基因疗法、移植、人类组织产品同样的范畴。CBER负责对CART的安全、生产和控制（CMC）数据进行评估，从而确保其是否可以进行临床应用。另外，美国FDA对创新医疗有很多开创之举，如突破性疗法。突破性疗法认定是继快速通道、急速批准、优先审评之后的有一个新药评审通道。
l 中国的CAR-T监管法规：中国的细胞疗法先后有两种监管方式，“魏则西事件”前按第三类医疗技术由卫计委进行监管。“魏则西事件”后，CFDA先出台了《细胞制品研究与评价技术指导原则》（征求意见稿）的通知，根据征求意见稿，细胞制品未来将按药品评审原则进行管理。近日，CFDA 又发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》（试行），明确了CAR-T细胞按药品进行申报，提出了细胞治疗产品在药学研究、非临床研究和临床研究方面应遵循的一般原则和基本要求，旨在规范细胞治疗产品的研发，提高其安全性、有效性和质量可控性水平，将会推动和促进我国细胞治疗领域的健康发展。
如果说2017年是“CAR-T元年”，那么2018年将是“中国CAR-T元年”。来年，更多优秀的细胞治疗研发企业会进行新药申报，产生大量的中国数据。在疗效相当的情况下，中国的CAR-T细胞生产成本更低，比国外更有竞争力。期待在CFDA政策的呵护下，广大研发企业和临床单位的共同努力下，未来几年会有多个中国的CAR-T细胞产品上市，造福癌症患者!
参考资料：
http://emilywhiteheadfoundation.org/celebrating-5-years-cancer-free/
https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm574058.htm
《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》（试行）
http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL1790/220083.html
http://www.360doc.com/content/17/0718/09/39750415_672246646.shtml
http://www.vodjk.com/news/171212/1443621.shtml；
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