导语

整整一年过去了，回想去年的诺贝尔奖颁奖典礼场景还历历在目，因为在那天产生了中国内地首位“诺贝尔生理或医学奖”获得者屠呦呦！她凭借着中草药单体——青蒿素拯救了全球数百万疟疾患者的生命。

正如她演讲述说，青蒿素的发现是“传统中医药给世界的礼物”。今天，丰富的中药资源又给世界带来了新的礼物，来自华东师范大学、上海市奉贤区中心医院以及邦耀生物实验室的研究人员合作发现：从中药臭椿皮里提取的单体化合物臭椿酮（Ailanthone）具有显著的抗癌效果。最新成果于12月14号在线发表在《Nature communications》上，题为“Ailanthone targets p23 to overcome MDV3100 resistance in castration-resistant prostate cancer” [1]。

华东师范大学生命科学学院院长、邦耀生物首席科学家、上海市调控生物学重点实验室刘明耀教授及团队成员易正芳教授、王昕副教授为该文共同通讯作者，华东师大2011级何云东博士为该文第一作者。

本研究是从中草药小分子单体化合物库筛选得到一个小分子化合物臭椿酮，并发现它在细胞水平（体外，in vitro）和动物水平（体内，in vivo）具有很好的抗前列腺癌的效果。（图1）

图1. 臭椿酮抑制肿瘤概览图

研究背景

前列腺癌是中老年高发恶性肿瘤，其发病率在全球在所有恶性肿瘤中位居第二，致死率位居第六[2]。在我国，随着生活水平和节奏的改变，近年来前列腺癌的发病率不断飙升，以每年10%的速度在增加[3]。临床上，进展到晚期的前列腺癌患者表现出对激素疗法和去势疗法的抵抗，预后极差，被称为去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer, CRPC）[4]。基础研究表明前列腺癌与雄激素受体（AR）密切相关，靶向 AR 信号通路的药物是临床上治疗前列腺癌的有效手段。但在一段时间的治疗后，多数病人肿瘤中的 AR 发生突变，能不依赖于配体雄激素而自发持续激活，从而表现出对传统激素疗法和去势疗法的抵抗[5]。FDA于2010和2011年分别批准了抑制雄激素产生的阿比特龙和雄激素受体抑制剂MDV3100用于CRPC的治疗，但其临床受益十分有限。寻求更有效的CRPC疗法也因此变得更为重要和迫切[6-7]。

研究方法

该研究通过构建针对抑制“突变型AR (AR-vs)”和“野生型AR (AR-FL)”转录活性的荧光素酶报告基因筛选模型，以中草药小分子单体化合物库为药物筛选源，得到了能同时促进AR-Vs和AR-FL降解的天然小分子化合物臭椿酮 （Ailanthone，AIL）。（图2）

图2. 药物筛选模型

研究结果

研究发现AIL 对表达雄激素受体的前列腺癌细胞株具有更高的敏感性，不仅能高效抑制雄激素依赖性前列腺癌细胞的增殖，还能抑制AR突变的前列腺癌细胞的增殖。

动物模型实验中，AIL不仅能有效抑制小鼠皮下肿瘤的生长，还在CRPC模型中，同样高效地抑制了MDV3100治疗无效的CRPC原位肿瘤生长及转移，并部分缓解了并发症的产生（如原位肿瘤导致小鼠肾脏的损伤）。（图3）

图3. 臭椿酮抑制去势抵抗性前列腺肿瘤CRPC在原位的生长和转移

机制上，研究者通过一系列的实验证明AIL的抗肿瘤功效主要是通过直接结合p23，抑制AR与HSP90之间的相互作用，从而导致AR蛋白的泛素化降解，进而抑制相关下游基因的表达来实现的。药代动力学的研究还表明AIL具有良好的成药性。（图4）

图4.臭椿酮AIL治疗去势抵抗性前列腺癌作用机制图

成果转化

目前，该研究团队目前已将臭椿酮及其前体和衍生物的抗肿瘤功能申请了包括中国、美国和加拿大在内的多国应用专利，和邦耀生物合作的产业化转化工作也在有序进行中，靶向AR治疗CRPC的药物研发新项目也正在持续推进中。

展望

据论文共同通讯作者易正芳教授介绍，从全球药品市场来看，前列腺癌药物的市场价值在2014 年就已高达57亿美元，相关市场分析机构预计到2019年这一数值将进一步增至87亿美元。由于前列腺癌的发病年龄通常较晚，因而患者人群呈现出老龄化，而人口老龄化已然成为全球趋势，并且同时还产生了像中国这样快速增长的新兴市场，这些都将推动市场的进一步增长。因此，针对前列腺癌的药物开发，特别是临床耐药性或去势抵抗性前列腺癌的药物开发，不仅直接地有助于提高中老年男性前列腺癌患者的生存率，改善其生活质量，缓解人口老龄化不利影响，同时也具有重要经济价值和巨大市场潜力[8-10]。

论文另一通讯作者刘明耀教授也表示： “AIL在药效药代上的优秀表现，CRPC有效治疗药物的缺乏，临床治疗上的迫切需求和潜在的巨大市场空间，都让我们对将此科研成果经由产业化转化最终服务广大患者和造福人类充满了信心和期待！这也是我们一直努力的目标和方向”。

参考文献：

[1] Yundong H, Shihong P, Jinhua W, et al. Ailanthone targets p23 to overcome MDV3100 resistance in castration-resistant prostate cancer, 2016.[J]. Nature Communications, 2016, 7: 13122

[2] Siegel R, Miller K D, Jemal A, et al. Cancer statistics, 2016.[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2016, 66(1): 7-30.

[3] Chen W, Zheng R, Baade P D, et al. Cancer statistics in China, 2015.[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2016, 66(2): 115-132.

[4] Cookson M S, Lowrance W T, Murad M H, et al. Castration-resistant prostate cancer[J]. Journal of Urology, 2015, 193(2): 491-499.

[5] Parray A, Siddique H R, Langfald A, et al. A novel nuclear transporter for androgen receptor and AR-variant-7 in castration resistant prostate cancer: Ideal therapeutic target[J]. Cancer Research, 2015, 75(15 Supplement): 4678-4678.

[6] Korpal M, Korn J M, Gao X, et al. An F876L mutation in androgen receptor confers genetic and phenotypic resistance to MDV3100 (enzalutamide)[J]. Cancer discovery, 2013, 3(9): 1030-1043.

[7] Yadav K K. Discovery of Prostate Cancer Tumor Suppressors and Mediators of MDV3100 Resistance through in Vivo RNA Interference Screen[R]. SLOAN-KETTERING INST FOR CANCER RESEARCH NEW YORK, 2014.

[8] Simpson M A, Barycki J. Castration-Resistant Prostate Cancer: U.S. Patent Application 15/136,419[P]. 2016-4-22.

[9] PROSTATE CANCER–GLOBAL DRUG FORECAST AND MARKET ANALYSIS TO 2023, Market Research.com, http://www.marketresearch.com

[10] CRPC Therapeutics Market Report, Allied Market Research, https://www.alliedmarketresearch.com